2020年3月27日，国际学术期刊《Journal of Molecular Biology》（IF=5.067）在线发表了生命科学学院细胞稳态湖北省重点实验室梁毅研究组在人Tau蛋白的聚集与相分离调控研究方面取得的新成果，论文题目为“Phase separation and cytotoxicity of Tau are modulated by protein disulfide isomerase and S-nitrosylation of this molecular chaperone”(蛋白质二硫键异构酶及其巯基亚硝基化调控Tau蛋白相分离和毒性)。

　　人Tau蛋白在体内发生病理磷酸化修饰和错误折叠形成有规则的纤维化聚集体是阿尔茨海默病的重要病理特征（Krstic D. and Knuesel I. Nat. Rev. Neurol. 2013, 9, 25-34）。蛋白质二硫键异构酶（PDI）主要定位于内质网，但也定位在细胞质中，具有折叠酶和分子伴侣等多种生物学功能（Wang C. C. and Tsou C. L. FASEB J. 1993, 7, 1515-1517；Wang C. et al. Antioxid. Redox. Signal 2013, 19, 36-45）。在散发型阿尔茨海默病患者大脑中检测到PDI发生了巯基亚硝基化修饰（Uehara T. et al. Nature 2006, 441, 513-517），但其分子机制仍不清楚。在Tau蛋白前期工作的基础上，武汉大学生科院梁毅教授团队于2020年3月27日在Journal of Molecular Biology杂志以长文(Article)形式发表论文，发现野生型PDI和只有分子伴侣活性的四半胱氨酸突变体都显著抑制了可诱导的细胞模型中全长Tau蛋白及其病理突变体Tau-deltaK280的病理磷酸化修饰和聚集，并且显著降低了由Tau蛋白聚集导致的线粒体损伤及细胞毒性，突显了PDI的分子伴侣活性。Tau蛋白液滴选择性地募集了野生型PDI，但对巯基亚硝基化修饰的PDI（SNO-PDI）则没有招募作用，野生型PDI显著抑制了Tau蛋白的液-液相分离和应激颗粒的形成，而SNO-PDI则丧失了这种抑制作用。氧化型PDI的质谱检测和结构分析确定其亚硝基化修饰位点为第312位的半胱氨酸。上述研究揭示了PDI对Tau蛋白液滴形成、聚集和毒性的调控机制及其在阿尔茨海默病中的作用，阐释了PDI及其巯基亚硝基化修饰调节Tau相分离并引发疾病的分子机制，也为阿尔茨海默病等神经退行性疾病相关药物开发提供了新的理论依据，具有重要的科学意义。

　　武汉大学生命科学学院梁毅教授为本论文通讯作者，王侃博士为第一作者，2019级博士研究生刘嘉琪为并列第一作者，中国科学院生物物理研究所陈畅教授等参与了该论文的研究工作。该项工作得到了国家自然科学基金和国家科技部的支持。

论文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022283620301637